朱厚照没有子嗣。由同宗兄弟朱厚熄继位，即嘉靖皇帝。大明朝曾出现过“宫变”，宫女杀皇帝事件，就出在嘉靖皇帝身上。嘉靖皇帝迷信僧道，吃药、纵欲。嘉靖三年，召江西道士邵元节进宫。邵元节自称有长生不老之术，与皇帝交谈，大受宠信，封其为“至一真人”，为他在城中建立了真人府。邵元节将宫中原设的斋醮，重新整理，斋醮仪式上，需要写给“天神”的奏章表文多为骈丽体，因用朱笔写在青藤纸上，所以称“青词”。嘉靖皇帝把能否写好青词作为衡量文臣才能的标准，因此朝中文臣把撰写青词视为争宠进身之梯。邵元节病死，又一方士陶仲文进宫。陶仲文称用少女初潮时的经血制作“元性纯红丹”，服后可以长生不老。嘉靖皇帝信以为真，传谕各地官员挑选三百多名童女人宫，准备制药原料。陶仲文因献药方得宠，官至少保、礼部尚书，又兼少傅，食一品俸禄，后又加封为少师。陶仲文的子孙、徒弟都升官。
嘉靖皇帝吃了陶仲文的药，得到了极大的乐趣。频频到民间挑选美女，多达数千美女充实后宫。这些宫女除了供他淫乐，还被他奴役。所以发生了宫女杨金英杀皇帝的事件。嘉靖皇帝中年后又喜欢瑞祥。浙闽总督胡宗宪因平倭不利，受到指责，便将在舟山捕获的一只白鹿献给皇帝，皇帝专怒为喜。胡宗献接着又进献两只白龟，还有五颗大灵芝。嘉靖皇帝把这两样东西命名为“玉龟仙芝”，给胡宗献封官赏银。献瑞祥既可得官，百官效仿，督抚大吏争上符瑞，礼官动辄表贺，满朝重臣没人敢言。
嘉靖皇帝服的丹药，内含水银毒性元素，长期服用造成慢性中毒，四肢麻木，脸色死灰，走路摇摇晃晃，说话都困难。陕西方士王金等人炮制了“诸品仙方”、“养老新书”与金
石药一同进献，嘉靖皇帝吃下后鼻孔窜血，不省人事。经太医救治苏醒，从此一卧不起，于嘉靖四十五年十二月十四日驾崩。
